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再生元投资蓝鸟生物1亿美元用于癌症治疗
时间:2018-09-01  来源:未知  作者:院务部

杂环化合物在设计用于医药应用的新结构实体中起重要作用。其中喹啉及其衍生物在天然存在的化合物中的存在而且具有广谱的生物活性。喹啉化合物在抗癌药物开发中起重要作用,通过不同的作用机制显示出优异的结果,例如通过细胞周期停滞、细胞凋亡、抑制血管生成、破坏细胞迁移和调节的生长抑制剂。

药渡数据库

我们使用药渡数据库进行喹啉结构的子结构检索得到301个临床阶段及以上的化合物。筛选治疗领域为肿瘤的进而得到93条相应数据(如下图所示),其中包括9个中国一类新药。按照研发阶段来分:上市药物有10个,NDA申请有3个,临床三期有14个,临床二期有32个,临床一期有34个。其中83个在临床上的药物按照状态又分为:进行中30个,无进展19个,终止34个。以下我们按照药物的作用靶点对部分药物进行展示。

1HER2/EGFR双重抑制剂

乳腺癌是危害女性健康的最主要恶性肿瘤之一。美国国家癌症研究所(NationalCancerInstitute,NCI)数据显示,约15%的乳腺癌患者肿瘤细胞伴随着人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2)的过表达。在中国,每10个乳腺癌患者中就有2~3个为HER2阳性。一直以来,HER2阳性乳腺癌易转移和易复发的特点导致其治疗困难,被称为最凶险的乳腺癌。HER2为酪氨酸激酶受体,是HER家族(HER1、HER2、HER3、HER4)的成员之一。目前,HER2阳性乳腺癌的治疗以曲妥珠单抗(Trastuzumab,商品名Herceptin?)为主,但其耐药性的出现也是不可避免的[1]。以下列出了以喹啉为药效基团的3个HER2/EGFR双重抑制剂。

2蛋白激酶Src/Ab1双重抑制剂

慢性粒细胞白血病(CML)约占成人白血病的15%,在世界范围内成年人绝对发病数为3104~15104人。在我国CML居慢性白血病发病率之首,约为十万分之一,主要见于20岁以上的成年人,尤以壮年居多,男性稍多于女性。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如伊马替尼对大多数CML患者有效,但其因脱靶效应产生相应的毒性。治疗过程中,伊马替尼经常会出现耐药现象。第二代TKIs(如尼罗替尼、达沙替尼)对伊马替尼耐药的患者有效率大约为50%,且均具有一定的毒性。对于伊马替尼或第二代TKIs耐药/不耐受的CML患者急需寻找替代药物。伯舒替尼(Bosutinib,商品名为Bosulif?)为一种相对分子质量小、口服强效的蛋白激酶Src/Abl双重抑制剂,IC50约为伊马替尼的1/100~1/15,不同于其他的第二代TKIs,具有极少的抗c-KIT或血小板衍生的生长抑制活性因子受体,毒性相对其他TKIs较低[2]。以下列出了以喹啉为药效基团的蛋白激酶Src/Ab1双重抑制剂:

3VEGFR/PDGFR/RET多靶点酪氨酸酶抑制剂

血管生成因子受体VEGR/VEGFR系统在生理性和病理性血管的生成中起着重要作用,其中VEGFR2是血管生成的主要信号感受器。成纤维细胞生长因子(FGF)信号通路的激活可以促进细胞的分裂分化、活动侵袭和新生血管的生成,抑制细胞的凋亡,而FGFR1-4可以通过PI3K/Akt、Ras/Raf、蛋白激酶C和STAT(signaltransducersandactivatorsoftranscription)途径对此进行调控,促进内皮细胞(endothelialcells,ECs)和肿瘤细胞的增殖扩散,以及对化疗药物产生耐药性。

血小板衍生生长因子受体PDGF/PDGFR系统在胚胎期主要影响胚胎的发育,尤其是发育过程中的血管生成和器官形成;而在成年期,生理状态下,与组织的修复和伤口的愈合相关。但是,PDGF/PDGFR的过度表达,则会导致肿瘤的发生和发展。PDGFR是一种跨膜糖蛋白,具有酪氨酸蛋白激酶活性,由和两种蛋白酪氨酸激酶亚基构成。其中PDGFR下游的酶类效应器包括PI3K、MAPK、PLC、Src和Shp-2;非酶类则有Crk、Shc和Grbs。这些下游的介质与细胞的生长存活、增殖分化等细胞活动有着密切的关系。

原癌基因RET编码的蛋白质是一个跨膜的酪氨酸激酶受体,RET的激活会引起一系列下游通路的激活,促进细胞的生长、增殖、存活及分裂。这些通路包括MAPK、PI3K、蛋白激酶B、STAT、Src1、焦点黏附激酶(focaladhesionkinase,FAK)途径,其中MAPK和PI3K信号通路尤为重要[3]。以下列出了以喹啉为药效基团的VEGFR/PDGFR/RET多靶点酪氨酸酶抑制剂。

4DNA拓扑异构酶抑制剂

DNA拓扑异构酶为催化DNA拓扑学异构体相互转变的酶之总称,是一种见于真核细胞和原核细胞中的重要生物酶,其对DNA转录、复制、染色体分离及基因表达等过程中的DNA拓扑结构起着重要的调控作用。研究发现,与正常细胞不同,DNA拓扑异构酶在肿瘤细胞中表现出不受其他因素影响的高水平表达,而许多抗肿瘤药物的作用机制也与DNA拓扑异构酶密切相关,因此它作为抗肿瘤药物的重要靶点引起了研究者的广泛关注[4]。喹啉衍生物通过嵌入DNA而表现出细胞毒性进而干扰DNA复制过程。以下列出了以喹啉为药效基团的DNA拓扑异构酶抑制剂:

Regeneron(再生元)制药公司于8月6日表示,将在Bluebirdbio(蓝鸟生物)项目上投资1亿美元,这是一项为期5年的合作项目,旨在开发和商业化新的癌症免疫细胞疗法。

该合作旨在结合蓝鸟生物的基因转移和细胞疗法与RegeneronVelociSuite?平台技术。

VelociSuite技术包括VelocImmune?和Veloci-T,一种具有基因人源化B细胞免疫系统的基因工程小鼠模型,它能产生最优的全人类抗体。另一种具有基因工程T细胞免疫功能的转基因小鼠模型。这些技术的目的是促进对全人类抗体和T细胞受体(TCRs)的发现和鉴定,针对肿瘤特异性蛋白和多肽,修饰T细胞可以安全有效地靶向。

我们相信,Regeneron(再生元)的成熟技术与Bluebirdbio(蓝鸟生物)先进的细胞和基因治疗技术手段之间的巨大协同作用,创造了一个有前景的机会,通过开发创新的新疗法来帮助癌症患者。Regeneron(再生元)的总裁兼CSO博士GeorgeD.Yancopoulos在一份声明中说。这一合作为我们迅速推进的免疫肿瘤学候选方案和组合方法增加了另一个层面。

Regeneron(再生元)和Bluebirdbio(蓝鸟生物)公司表示,他们已经联合选定了6个初步靶点,并将通过提交调查新药(IND)申请,平均分担研发成本。并且可以在协作期间选择其他靶点。

在为潜在的细胞治疗产品提交一个IND后,Regeneron(再生元)有权选择参与某合作者的共同开发/联合商业化安排,其中有50/50的成本和利润分成。

Regeneron(再生元)的肿瘤学由Cemiplimab(REGN2810)领导,这是一种与Sanofi(赛诺菲)公司共同研发的人类单克隆抗体。针对检查点抑制剂PD-1(programmeddeath1)的Cemiplimab正在接受FDA的审查,用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC的患者(这两类患者不适合做手术)。FDA确定10月28日为决策日期。

附加适应症

Cemiplimab也正在进行一线和二线非小细胞肺癌以及二线子宫颈癌的三期临床试验;转移性或局部进展期和不法切除的皮肤鳞状细胞癌的关键二期研究;基底细胞癌的潜在关键二期研究;第一期试验作为单一疗法,并与REGN1979和REGN3767联合治疗各种实体肿瘤和晚期血液恶性肿瘤。

Bluebirdbio(蓝鸟生物)的目标是建立一个基于慢病毒基因和T细胞工程平台的肿瘤学平台,专注于开发新的T细胞免疫疗法,包括嵌合抗原受体(CAR-T)和TCR疗法。

该公司的主要肿瘤学项目是抗B细胞成熟抗原(BCMA)CAR-T项目,该项目是通过与Celgene(新基)公司在2013年启动合作开发的,并在两年后缩小了规模。今年3月,Bluebirdbio(蓝鸟生物)和Celgene(新基)同意共同开发和推广bb2121,这是一种针对复发/难治性多发性骨髓瘤的抗BCMACAR-T疗法,在美国,两家公司还共同开发了第二个临床阶段的抗BCMACAR-T项目bb21217。

Bluebirdbio(蓝鸟生物)技术的核心是一种定制的慢病毒载体,它设计用来修改T细胞,使它们能够识别癌细胞表达的肿瘤特异性蛋白,并在接触时杀死它们。

利用Regeneron(再生元)公司经证实的靶向技术,再加上我们在细胞生物学和载体技术方面的专长,以及在领先的CAR-T细胞药物产品方面的临床经验,我们希望能迅速发展新的细胞疗法,有可能改变癌症患者的生活,Bluebirdbio(蓝鸟生物)公司首席战略官(CSO),PhilipGregory,D.Phil.补充说。

Regeneron(再生元)表示,将以每股238.10美元的价格向Bluebirdbio(蓝鸟生物)普通股投资1亿美元,较上周五150美元的收盘价溢价59%或3,700万美元。这笔奖金将计入Regeneron最初50%的基础协作研究资金义务,在此之后,合作者将为正在进行的研究提供同等的资金。根据反垄断法,该交易需要得到联邦贸易委员会的预先批准。




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