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新药评述:普纳替尼的疗效与风险
时间:2018-09-01  来源:未知  作者:院务部

普纳替尼(Ponatinib)是阿瑞雅德(Ariad)开发的三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),商品名为Iclusig。其经过一期和二期临床试验,于2012年12月14日被美国食品药品管理局(FDA)特许经过快速审批上市销售,用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病(CML)及费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)。

尽管第一代、二代TKIs改善了CML及Ph+ALL患者的临床结局,但耐药仍发生在一些BCR-ABL突变患者中,尤其是T315I突变。在第三代TKIs普纳替尼获批之前,市场上没有TKIs能克服这些BCR-ABL突变患者耐药、难治或不耐受的情况。普纳替尼的注册二期临床研究中,共收入449例CML或Ph+急淋患者(其中慢性期CML病人267例)。疗效分析显示,在慢性期CML患者中,主要细胞遗传学总反应率为56%(其中无T315I和有T315I突变的患者反应率分别是51%和70%),主要分子学总反应率34%(其中无T315I和有T315I突变的患者反应率分别是27%和56%)。在加速期CML、急变期CML和Ph+急淋患者中,普纳替尼取得的主要血液学反应率分别为55%、31%和41%。因此,普纳替尼是一种强有效的口服TKIs,对于难治性的CML患者,尤其有T315I突变的患者来说,该药成为非常重要的临床选择。

但距离普纳替尼加速审批还不到1年的时间(2013年10月31日),FDA宣布鉴于普纳替尼危及生命的血栓和血管重度狭窄风险,要求生产商AriadPharmaceuticals停止其销售和推广,这也是首个被撤市的小分子激酶抑制剂类抗肿瘤药。2013年12月20日,由于普纳替尼为T315I基因突变型慢性粒细胞白血病患者的唯一选择,故FDA在对其进行了风险效益评估,限制了适应证、添加了黑框警示与治疗相关的动脉血栓形成和肝脏毒性风险,在安全监控下再次批准其上市。

据FDA官方网站报道其开展的一项调查显示,自普纳替尼获批以来,血栓和血管狭窄事件不断增加。在一项中位随访时间为1.3年的Ⅱ期临床试验以及一项中位随访时间为2.7年的Ⅰ期临床试验中,分别约有24%和48%的患者出现了严重不良血管事件,包括致命性和危及生命的心肌梗死、卒中、肢体血流中断致组织坏死,以及肢体、心脏和大脑血管重度狭窄需要行紧急手术以恢复血流。无论是伴或不伴心血管危险因素的患者都出现了这类事件。试验中,67%的患者经普纳替尼治疗后出现了高血压;8%出现了心衰,包括致死性病例。而在2012年12月批准该药时,只有14%的患者出现血栓和血管狭窄事件。FDA建议,对治疗没有应答的患者应立即停药,与医生讨论其他治疗方案。如果患者对治疗有应答,并且医生判定治疗的潜在效益大于其风险。

2013年7月1日欧盟批准其用于与美国相同的适应证。2013年11月初,欧洲药品管理局(EMA)称其对普纳替尼所致动脉血栓情况进行了评估,发现它的副作用,如血管闭塞性事件(血凝块阻塞动脉或静脉)发生率高于欧盟在2013年7月给予其上市授权时观察到的情况。EMA药物警戒性风险评估委员会(PRAC)称,患者和医师可根据批准用途继续使用,但是要更加小心谨慎,并要密切监测血栓栓塞(静脉和动脉血液凝块形成)和血管闭塞的发生。PRAC建议,更新普纳替尼的产品信息,包括要加强心血管风险的警示,并在使用本品治疗前就要做好优化心血管治疗的指导。除产品信息修改外,PRAC还强调需对该药的利益风险状况作深入讨论。

欧盟人用药委员会(CHMP)于2013年11月18~21日的会议上讨论了PRAC的建议,并形成普纳替尼不应用于有心脏病或中风病患者中,除非潜在效益大于风险,而且即使使用,也必须在开始用药前积极控制住心血管风险因素的用药风险控制建议,同时建议患者治疗期间应该控制好高血压,应密切监测患者血管闭塞或血管栓塞的发生。

普纳替尼在日本人群完成的1项一/二期临床研究结果表明:中位治14.9个月时,累积动脉栓塞事件发生率已达到14%(5/35),发生风险和欧美人群治疗第一年时候血管栓塞发生率非常接近。同时,三级以上的高血压和血小板降低发生率高达37%和57%。尽管日本于2016年9月9日批准普纳替尼用于治疗耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病(CML)及费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)。但要求企业制定并实施上市后的药品风险管理计划。

鉴于普纳替尼的不良事件的高发率,及美国、欧盟、日本对其临床使用的安全警示,同时基于中国人种的特异性,后期普纳替尼若进入中国市场,应用于中国患者进行充分的人群临床评价研究,以评估中国患者使者普纳替尼的受益-风险关系,确保中国患者的用药安全。




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